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肝豆状核变性的治疗现状

来源:爱肝联盟 日期:2020-09-25 15:34;作者:肖倩倩 范建高    

  上海交通大学医学院附属新华医院 肖倩倩 范建高
 
  肝豆状核变性,又称威尔逊病(Wilson Disease),是单基因常染色体隐性遗传性疾病。致病基因ATP7B位于13号染色体长臂(13q14.3),基因编码P型ATP酶。该酶有两个作用(1)参与铜蓝蛋白的合成;(2)促进胆道铜排泄。ATP7B基因的缺陷导致游离铜在肝脏、大脑、肾脏、角膜等多个脏器沉积。由于多个系统受累,肝豆核变性患者没有特异性的临床表现,有的以肝损害为首发表现,有的以神经精神症状起病,因此它也被称为“伟大的伪装者”。患者起病年龄悬殊较大、初发症状多种多样,可能会导致肝豆核变性在很长一段时间内得不到诊断或误诊。血铜、铜蓝蛋白、尿铜水平、角膜K-F环以及CT和磁共振等检查可协助肝豆核变性的诊断,若以上检查不能明确诊断,可以进行基因检测和肝活检测定肝组织铜的含量。
 
  全球肝豆状核变性的患病率为1:10000~1:30000,我国汉族人口肝豆状核变性患病率相对较高,并且其发病率呈现上升趋势。作为一种为数不多的完全可以预防和治愈的遗传病,及时的诊断和积极的治疗可以预防肝豆状核变性的的发病并可以阻止疾病的进展。终身坚持维持治疗是防止症状复发和疾病进展的必要条件,不坚持治疗则会导致神经精神症状复发,停止治疗则会导致不可逆转的肝损伤,需要进行肝脏移植,甚至导致死亡。
 
  对于有症状的肝豆状核变性患者,现有指南建议首先使用螯合剂治疗,然后减少药物剂量维持治疗或改用单一锌剂治疗。常用的螯合剂是D-青霉胺(PCA)和曲仑汀。螯合剂对肝型肝豆状核变性患者效果较好,神经型肝豆状核变性患者对螯合剂反应可以从恶化到症状完全消失。在接受D-青霉胺治疗的肝型肝豆状核变性患者中,肝功能测试和临床症状在2-6月内通常能够得到改善;神经型肝豆状核变性患者的改善速度较慢,通过需在治疗开始三年后才能观察到神经症状的改善。在一项对24例接受D-青霉胺治疗的肝豆状核变性患者的随访观察中,临床表现为运动、认知和行为问题等神经精神症状的13例患者有8例症状得到缓解,其余5例患者症状持续存在甚至恶化。有研究发现,10%-50%接受青霉胺治疗的患者在治疗的最初阶段出现的神经症状恶化,可能是螯合剂动员铜从肝脏中释放入血导致血液中部分游离铜进入大脑。因此,使用D-青霉胺治疗神经精神型肝豆状核变性时应谨慎,且剂量需适当减少。建议餐前1小时或餐后2小时服药,因为食物会影响青霉胺的吸收。由于青霉胺会影响维生素B6的代谢,推荐联合口服维生素B6(每天25-50 mg)。青霉胺的不良反应常见,早期反应包括发热、皮疹、中性粒细胞减少;晚期反应包括肾损伤和骨髓抑制。
 
  四硫代钼酸铵(TTM)是一种铜螯合剂,它可以减少肠道对铜的吸收,并在血液中与铜和白蛋白形成络合物,然后从胆汁中清除。与其他传统螯合剂不同,它在开始治疗后很少引起神经症状的恶化。早期研究表明,四硫代钼酸铵是治疗神经性肝豆状核变性的有效药物,神经症状恶化的风险很低。在一项开放研究中,接受四硫代钼酸铵治疗的患者中4%表现出神经症状的恶化,而使用曲仑汀治疗的患者中23%出现神经症状的恶化。四硫代钼酸铵对神经型肝豆状核变性的作用仍需要进一步研究,其副作用是一过性骨髓抑制和转氨酶升高。
 
  二巯基丁二酸(DMSA)是一种广谱金属解毒剂,可用于肝豆状核变性的维持治疗。虽然国外指南并未推荐,我国开创性的使用二巯基丁二酸口服治疗肝豆核变性。有研究表明,二巯基丁二酸联合锌剂或青霉胺治疗,可减轻或避免不良反应并提高治疗效果。二巯基丁二酸、二巯基丁二酸钠(Na-DMS)和二巯基磺酸钠(DMPS)推荐用于有神经和精神症状、轻-中度肝脏损害的患者以及那些不能耐受青霉胺治疗的肝豆状核变性患者。
 
  锌可以使肠上皮细胞合成金属硫蛋白,从而结合食物中的铜,减少膳食铜的吸收。鉴于锌一般并不引起神经症状的恶化,可以作为神经精神型及无症状型肝豆状核变性患者的一线治疗。一项对35名患者的观察性研究发现,90%接受锌治疗的患者神经症状有所改善,而接受青霉胺治疗的患者这一比例仅为75%。锌的副作用很小,神经恶化也不常见。胃刺激是最常见的副作用,少见的副作用包括免疫抑制和白细胞趋化性降低。然而,单一锌剂治疗确实也有风险,因为它可能需要相当长的时间(4-6个月)才能产生机体铜的负平衡。为此,锌剂通常被用于肝豆状核变性的维持治疗。当患者临床状况良好且肝功能稳定,血清和尿铜水平正常后,可以将青霉胺替换为锌来维持治疗。
 
  关于肝豆核变性患者精神症状的治疗,目前指南还没有明确的推荐用药,建议尽量选择肝毒性小且锥体外系反应风险低的抗精神病药物治疗。锂不经过肝脏代谢,直接由肾排泄,可以用于肝豆状核变性躁狂症和轻度躁狂症患者的一线治疗。然而,锂可能会加剧震颤,损害认知。第二代抗精神病药物可以治疗肝豆状核变性的躁狂症,奎硫平的锥体外系反应风险相对较低,可以优先考虑使用。
 
  中医中药作为肝豆状核变性的辅助治疗,在一定程度上可以改善肝脏铜的代谢。大黄、黄连、金钱草、泽泻等具有利胆利尿作用的中药,可以通过胆汁、粪便等途径促进铜的排泄。
 
  肝脏移植适用于伴有急性肝功能衰竭或失代偿性肝硬化以及对常规药物治疗无效的肝豆状核变性的患者。来自供体肝脏的健康肝细胞具有P型ATP-酶的功能,能改善全身铜代谢。然而至今就肝脏移植能否改善肝豆状核变性患者的神经症状仍有争议。一些研究表明,患有严重神经精神症状患者在接受肝移植后症状有所改善甚至完全消失。然而亦有有研究指出,神经精神症状是肝移植后不良结果的预测因子。
 
  基因疗法作为一种有前景的新疗法,旨在通过载有ATP-7B基因的病毒靶向肝细胞以恢复肝脏的铜代谢。在一项小鼠模式动物研究中,基因治疗导致铜代谢正常化,大脑和肝脏铜含量降低,血清转氨酶水平降低,肝脏组织学改善。尽管基因疗法在动物实验上显示出良好的前景,但仍需要大量的临床实验研究来明确其疗效。

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