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人体是如何吸收和代谢铜的

来源:爱肝联盟 日期:2020-10-09 11:19;作者:许炎煌 范建高    

  上海交通大学医学院附属新华医院 许炎煌 范建高
 
  威尔逊病又称肝豆状核变性,是肝细胞ATP7B基因缺陷导致的常染色体隐性遗传病,全球发病率1-3/100,000。ATP7B基因编码的铜转运P型腺苷三磷酸酶催化铜离子与铜蓝蛋白结合,进而使铜离子得以从肝细胞分泌入胆汁,经胆道和肠道排出体外。如果该酶缺失或者功能下降,铜离子经胆汁排泄减少,就导致铜离子沉积于肝脏,并可分泌入血沉积于大脑、肾脏、角膜等器官组织,从而导致肝损害、中枢神经系统异常和精神症状等表现。
 
  由于肝豆状核变性是典型的铜代谢障碍性疾病,长期以来限铜饮食被认为是肝豆状核变性治疗的重要措施之一。然而,长期限铜饮食会影响患者的生活质量,诱发或加剧营养不良,并且限铜饮食的获益并不肯定。至于为什么,则需要了解铜在人体是如何被吸收、代谢和排泄的。
 
  一、铜吸收的生理过程
 
  为了使人体的铜水平保持在一个很狭小的范围内,铜的吸收、分布与排泄在机体内是被严格调控的。这种铜水平的严格调控一旦被打破就会导致肝脏和豆状核的铜过载(肝豆状核变性)或者系统性铜缺乏(门克斯病)。肝豆状核变性患者膳食铜在胃肠道 吸收的两个位点的功能者是完全正常的,但铜经胆汁排泄故障,从而导致机体铜沉积过多。
 
  铜吸收的第一个位点主要分布在胃和十二指肠的上皮细胞表面,其摄取铜进入细胞的机理尚未完全阐明,很可能是与高亲和力的铜转运体1有关。第二个位点是在上皮细胞内,位于上皮细胞内的门克斯基因产物ATP7A酶负责将铜离子转运至门静脉系统。ATP7A基因突变导致铜离子的跨膜转运蛋白功能障碍,从而发生系统性铜缺乏症(门克斯病)。门克斯病患者由于上皮细胞从胃肠道摄取的铜离子并未被转移至门静脉系统中,故胞内的金属巯蛋白及其他螯合物与这些游离铜结合,进一步阻止了铜离子往门脉系统的转运。胞内的这些铜离子可以被铜依赖的酶或蛋白所利用,并随着上皮细胞的更替脱落一起混入粪便中排出体外。锌剂可以让胃肠道上皮细胞的金属巯蛋白的表达提高15倍,从而将铜离子滞留于胃肠道上皮细胞内并阻止其向门脉系统转运,这就是锌剂治疗肝豆状核变性的原理。一旦铜离子被转移至门脉系统,就会到达肝脏并被肝细胞所摄取。
 
  在肝细胞内,铜离子通过三个途径被加工利用。首先,铜离子在肝细胞内被整合到酶或蛋白质上被正常利用,这对肝豆状核变性患者并没有问题。第二,铜离子经ATP7B酶的催化转运作用被铜蓝蛋白所结合。最后,当铜离子的量超出肝细胞的需求时,ATP7B酶移动至细胞膜上并将过多的铜泵入毛细胆管。肝豆状核变性时ATP7B酶功能受损,铜与铜蓝蛋白结合失败,铜经肝细胞分泌入胆汁也有障碍,结果导致肝脏排铜减少。肝细胞铜蓄积导致胞内游离铜超载时就会溢出入血,然后随尿排出。
 
  二、铜吸收的调控机制
 
  Turnlund等用同位素65铜对孕妇、青年男性、老年男性等不同人群进行膳食铜吸收的研究,结果发现铜的吸收率取决于膳食中铜的含量。对健康志愿者进行分组,让其分别摄取不同含铜量的膳食,结果发现其吸收率在最低铜摄入量的56%到最高铜摄入量的12%的范围内变化。提示胃肠道铜的吸收率随着膳食铜水平的升高而下降,膳食中高比例的铜反而让铜的吸收率降低了,尽管总体铜的摄入量还是增多的。进一步研究发现,长时间(129天)的富铜膳食摄入(7 mg/d铜)导致经胃肠或其他途径铜排泄增多,但是这些增多并不足以完全排尽这些过量的铜,体内总体铜含量还是比正常膳食摄入(1.6 mg/d铜)的对照组显著增高。鉴于肝豆状核变性患者与正常人同样存在铜吸收的自我调节机制,肝豆状核变性患者普遍被推荐的限铜膳食实际上会让膳食铜的吸收率升高,并且所谓的富铜饮食(8 mg/d铜)在现实中极为少见。
 
  人体对铜吸收的适应性自我调节也被Harvey等研究证实。食用限铜膳食或一般水平铜膳食人群体内的内源性铜丢失显著减少,人体不论铜摄入多或少其体内铜水平是极为稳定的。Ducros等发现短链低聚果糖可以提高膳食铜的吸收率。全素饮食铜吸收率比较低,尽管这种吸收率的变化较大,但是蔬菜类食物铜含量普遍较高。锌剂可以阻碍膳食铜的吸收,但铁剂却没有这种效果,除非同时存在缺铁的情况。
 
  在新西兰,饮食铜最主要的来源是经铜管道流动的饮用水,其次为流经铜制管件的饮用水。饮用水中的铜主要是由于铜制管道或配件腐蚀成锈后,溶解入水产生的。饮用水如果不经铜制管道流通,其铜浓度是微乎其微的,为此需关注铜制炊具或铜制碗盘或者饮用源于铜制屋顶或铜制排水管道中水的铜的摄入。此外,肝豆状核变性患者还应避免服用市场上的铜补充剂(通常每剂含铜2-2.5mg)。

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